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在各類(lèi)威脅女性健康的疾病中，乳腺癌無(wú)疑是最為兇險的“殺手”之一。根據國際癌癥研究機構（IARC）2022年全球最新癌癥負擔數據，乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的癌癥，也是導致女性死亡的主要癌癥類(lèi)型^[1]。目前，在中國女性中，乳腺癌的發(fā)病率僅次于肺癌，位居第二（圖1）^[2]。近年來(lái)，以手術(shù)治療為主，放療、化療、靶向治療、內分泌治療為輔的多學(xué)科綜合治療模式，顯著(zhù)提升了乳腺癌患者的生活質(zhì)量，并帶來(lái)了改善。然而，即便接受了有效治療，仍有30%~50%的乳腺癌患者面臨復發(fā)或轉移的風(fēng)險，這為術(shù)后輔助治療帶來(lái)了挑戰^[3]。化療作為癌癥治療的常規手段，可能會(huì )導致身體不適、脫發(fā)、疲勞、內臟器官受損等副作用，這使得許多患者對化療感到恐懼。在這種情況下，是否有一種檢測技術(shù)能夠同時(shí)評估乳腺癌的復發(fā)風(fēng)險和指導化療用藥呢？確實(shí)存在這樣一種技術(shù)——乳腺癌21基因檢測。接下來(lái)，讓我們一起探索這項技術(shù)的“前世今生”。

圖1  中國女性群體發(fā)病率前十癌種

一、發(fā)展歷程

1. 技術(shù)起源

乳腺癌21基因檢測技術(shù)源于人類(lèi)基因組計劃的深入研究，從數萬(wàn)個(gè)基因中篩選出與乳腺癌密切相關(guān)的21個(gè)基因。NSABP-B14研究不僅篩選確定了與激素受體陽(yáng)性（HR+）、人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）、淋巴結無(wú)轉移（N0）早期浸潤性乳腺癌患者復發(fā)風(fēng)險相關(guān)的21個(gè)基因，還確立了一種比傳統病理指標更精確且可量化的評估方法，即復發(fā)評分（RS）。該研究界定了復發(fā)風(fēng)險的閾值，并將其分為三個(gè)亞組：低危組（RS＜18分）、中危組（18分≤RS＜31分）、高危組（RS≥31分）。RS分值越高，表明患者發(fā)生遠處復發(fā)的風(fēng)險越大（圖2）^[4]。

圖2  NSABP-B14研究確定HR+/HER2-/N0乳腺癌的復發(fā)風(fēng)險閾值

2. 里程碑事件

①　NSABP-B20研究（2006年）

輔助化療對于HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者而言，是輔助治療的關(guān)鍵方法之一。然而，實(shí)際中僅有2%至20%的患者能夠真正從化療中獲得顯著(zhù)益處。因此，如何準確識別那些能夠從化療中獲益的患者，已成為一個(gè)迫切需要解決的難題。基于NSABP-B14研究，NSABP-B20研究進(jìn)一步探討了復發(fā)評分（RS）值與化療獲益之間的關(guān)聯(lián)，并最終提供了化療敏感性的預測：高風(fēng)險組（RS≥31）的患者在輔助化療中獲益較多，而低風(fēng)險組（RS＜18）的患者獲益相對較小。至于中風(fēng)險組（18≤RS＜31），盡管研究未明確指出化療的益處，但在臨床實(shí)踐中不能完全排除獲益可能（圖3）^[5]。

圖3  NSABP-B20研究預測HR+/HER2-/N0乳腺癌化療療效

②　TAILORx研究（2006年~至今）

為了明確NSABP-B20研究中風(fēng)險組患者接受化療是否真正受益，TAILORx研究重新定義了風(fēng)險閾值，將患者分為低危組（RS≤10）、中危組（11≤RS≤25）和高危組（RS≥26），并進(jìn)行了前瞻性研究。最新的研究結果在第45屆（2022年）圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )(SABCS)上發(fā)布^[6、7]：

a. 對于RS 11～25/HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者，單純內分泌治療（ET）與內分泌治療加化療（CET）相比，效果相當（圖4）。

圖4  RS 11～25/HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者ET與CET療效

b. 對于年齡≤50歲的患者，當RS介于11～15時(shí)，化療未能顯示出明顯益處；當RS介于16～20時(shí)，化療可能帶來(lái)邊際益處（對于臨床高危患者，化療確實(shí)有益）；而當RS介于21～25時(shí)，化療顯著(zhù)提高了患者的獲益（圖5）。

圖5  年齡≤50歲、不同RS值早期乳腺癌患者ET與CET療效

③　SWOG 8814研究（2010年）

鑒于NSABP-B20和TAILORx研究?jì)H包括了無(wú)淋巴結轉移的HR+、HER2-乳腺癌患者，為了評估21基因檢測在區域淋巴結轉移陽(yáng)性（N1）患者中的應用價(jià)值，SWOG 8814回顧性研究揭示了在絕經(jīng)后的高風(fēng)險組（RS≥31）中化療顯著(zhù)有益，而在低危組（RS＜18）中化療并未顯示出明顯益處。至于中風(fēng)險組（18≤RS＜31），化療的潛在益處尚不明確（圖6）^[8]。

圖6  SWOG 8814研究預測HR+/HER2-/N1乳腺癌化療療效

④　RxPONDER研究（2011年~至今）

同樣為了明確中風(fēng)險組患者接受化療的潛在益處，前瞻性RxPOUNDER研究納入了HR+、HER2-、RS≤25、淋巴結陽(yáng)性的絕經(jīng)前/后乳腺癌患者。最新研究數據揭示：對于絕經(jīng)后RS≤25的乳腺癌患者，化療并未顯示出明確的益處；而對于絕經(jīng)前RS≤25的乳腺癌患者，化療雖有獲益，但這種益處并未隨著(zhù)復發(fā)評分的提高而顯著(zhù)增加（圖7）^[9]。

圖7  RxPONDER研究預測HR+/HER2-/N1乳腺癌化療療效

二、乳腺癌21基因檢測

1. 檢測原理

乳腺癌21基因檢測是對21個(gè)與乳腺癌相關(guān)基因（包含增殖組、侵襲組、HER2 組、雌激素組和其它組的 16 個(gè)乳腺癌相關(guān)基因，以及內參組的 5 個(gè)參考基因）的mRNA表達量進(jìn)行定量檢測，通過(guò)特定的算法將基因表達量轉化為復發(fā)評分(RS，分值為1~100分)，其結果可對復發(fā)風(fēng)險、化療指導提供信息（圖8）。

圖8  乳腺癌21基因

2. 檢測人群

目前主要應用于HR+/HER2-/N0~1乳腺癌患者。

3. 檢測意義

評估乳腺癌患者（HR+/HER2-/N0~1）術(shù)后復發(fā)風(fēng)險及指導化療用藥，避免過(guò)度治療。

4. 指南共識

NCCN指南推薦多基因表達譜可作為T(mén)NM分期和經(jīng)典生物標志物的補充，且乳腺癌21基因表達水平檢測是唯一可以同時(shí)提供預后信息和術(shù)后化療獲益預測的檢測工具。對于符合條件的乳腺癌患者（HR+/HER2-/N0~1），1級推薦乳腺癌21基因表達水平檢測（圖9）^[10]。

圖9  國外指南推薦21基因檢測

CSCO指南及乳腺癌診治指南同樣推薦乳腺癌21基因檢測可與其它指標共同用于評估乳腺癌患者（HR+/HER2-）的復發(fā)風(fēng)險和指導輔助化療決策（圖10）^[11、12]。

圖10  國內指南推薦21基因檢測

參考文獻

[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2] CA Cancer J Clin.2024:1-35.

[3] J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9): 927-35.

[4] N Engl J Med,2004,351(27):2817-2826.

[5] J Clin Oncol. 2006 Aug 10;24(23):3726-3734.

[6] N Engl J Med,2018,379(2):111-121.

[7] Cancer Res, 2023, 83(Suppl 5):GS1-05.

[8] Lancet Oncol, 2010,11(1):55-65.

[9] N Engl J Med,2021,385(25):2336-2347.

[10] Invasive Breast Cancer NCCN Guidelines 2025.V1

[11] CSCO乳腺癌診療指南（2024版）

[12] 中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌診治指南與規范（2024年版）