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前言

子宮腫瘤是全球女性新發(fā)病例數(shù)排名第六的癌種，2022年新發(fā)42萬例，占女性惡性腫瘤的4.3%，其中以子宮內(nèi)膜癌為主[1]。對于晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，傳統(tǒng)治療手段效果有限，預(yù)后往往不佳。 同源重組修復(fù)缺陷（HRD）在卵巢癌治療中的應(yīng)用已經(jīng)被大家所熟知，結(jié)合近期的研究數(shù)據(jù)，我們來了解下 HRD 在子宮內(nèi)膜癌中的探索及應(yīng)用潛力。

01.先搞懂：什么是 HRD？它和癌癥有何關(guān)系？

理解 HRD 之前，我們先從細(xì)胞的 “DNA 修復(fù)系統(tǒng)” 說起。我們身體里的細(xì)胞每天都在不斷分裂更新，在此過程中 DNA 難免會出現(xiàn)損傷，比如 “雙鏈斷裂”—— 這是一種嚴(yán)重的 DNA 損傷，如果修復(fù)不及時(shí)或修復(fù)出錯，就可能導(dǎo)致基因突變、甚至是細(xì)胞癌變。

而 “同源重組（HR）” 是細(xì)胞修復(fù) DNA 雙鏈斷裂的 “精準(zhǔn)工具”，就像一位技藝精湛的工匠，能利用同源染色體作為模板，精準(zhǔn)修復(fù)斷裂的 DNA，避免錯誤累積。但如果 HR 修復(fù)功能“失靈”，這種情況就被稱為 “同源重組缺陷（HRD）”。

HRD 一旦發(fā)生，細(xì)胞就只能依賴其他 “粗糙” 的修復(fù)方式（比如非同源末端連接）來修復(fù) DNA，這會導(dǎo)致大量基因突變和染色體異常，最終催生癌癥。

02.HRD在子宮內(nèi)膜癌中偏愛哪些亞型？發(fā)生率有多高？

1.HRD 更 “青睞” 非子宮內(nèi)膜樣癌（NEEC）

2019 年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》的一項(xiàng)研究[2]，對 25 例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了 HRD 檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：HRD 主要集中在非子宮內(nèi)膜樣癌（NEEC）中，發(fā)生率高達(dá) 46%，而子宮內(nèi)膜樣癌（EEC，最常見的亞型）中沒有一例出現(xiàn) HRD（P=0.014）。

NEEC 是子宮內(nèi)膜癌中惡性程度較高的亞型，包括漿液性癌、癌肉瘤、透明細(xì)胞癌等，這類患者往往預(yù)后較差。研究還發(fā)現(xiàn)，HRD 的 NEEC 幾乎都攜帶 TP53 基因突變（100%），這意味著，TP53 突變型 + NEEC 病理類型，可能是 HRD 的重要 “信號”。

為了驗(yàn)證這一結(jié)論，研究者還分析了癌癥基因組圖譜（TCGA）中的子宮內(nèi)膜癌數(shù)據(jù)，結(jié)果與自己的研究高度一致：TCGA 中 NEEC 的 BRCA 相關(guān)基因組瘢痕（HRD 的 “分子印記”）發(fā)生率高達(dá) 48%，而 EEC 僅為 12%（P<0.001）。這進(jìn)一步證實(shí)，HRD 在高惡性程度的子宮內(nèi)膜癌亞型中更常見。

2. 不同分子亞型的 HRD 分布：CN-H 和 CN-L 亞型是 “主力”

在今年ASCO會議摘要中[3]，國內(nèi)學(xué)者同樣對該類型數(shù)據(jù)進(jìn)行的闡述。 研究中對 372 例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了 HRD 檢測（通過 LOH、TAI、LST 三個(gè)指標(biāo)計(jì)算 HRD 評分），結(jié)果更細(xì)致地揭示了 HRD 在不同分子亞型中的分布：

· 總體發(fā)生率：10.75% 的子宮內(nèi)膜癌患者存在 HRD 陽性，5.38% 的患者攜帶 BRCA1/2 基因突變（HR 修復(fù)通路的核心基因）；

· 亞型偏好：HRD 陽性主要集中在 “高拷貝（CN-H）” 和 “低拷貝（CN-L）” 亞型，分別占 4.57% 和 2.96%；而在 “POLE 突變型”中，HRD 陽性率極低，幾乎為 0；

表1.子宮內(nèi)膜癌患者不同分子亞型中的HRD狀態(tài)分布

簡單來說，HRD 并非子宮內(nèi)膜癌的 “普遍特征”，而是更集中在惡性程度高、預(yù)后差的亞型中。這也意味著，HRD 檢測可以幫助醫(yī)生快速鎖定 “可能從PARPi治療中獲益” 的高危患者。

03.HRD 檢測：能為子宮內(nèi)膜癌患者帶來哪些實(shí)際幫助？

對于子宮內(nèi)膜癌患者，HRD 檢測絕非 “多余的檢查”，它能從治療方案選擇、療效預(yù)測等多個(gè)維度為患者帶來實(shí)際益處，尤其針對晚期或復(fù)發(fā)的患者。

1. 指導(dǎo)用藥：篩選 PARP 抑制劑獲益人群

目前，針對 HRD 腫瘤的 “明星藥物” 主要有兩類：鉑類化療藥（如順鉑、卡鉑）和 PARP 抑制劑（如奧拉帕利、尼拉帕利等）。HRD 檢測可以幫助醫(yī)生判斷患者是否適合這類藥物。

PARP 抑制劑是 HRD 腫瘤的 “克星”。它通過抑制 PARP 酶的活性，阻止腫瘤細(xì)胞修復(fù) DNA 單鏈斷裂，而 HRD 的腫瘤又無法修復(fù)雙鏈斷裂 —— 雙重打擊下，腫瘤細(xì)胞很快會 “DNA 損傷過載” 而死亡。

在子宮內(nèi)膜癌中，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了 PARP 抑制劑對 HRD 患者的療效。比如 2025 年發(fā)表在《Nature Communications》的 UTOLA 試驗(yàn)[4]，雖然在全體患者中，奧拉帕利（一種 PARP 抑制劑）的維持治療未顯示出明顯的無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)勢，但在HRD 陽性亞組中，患者的 PFS 顯著延長（奧拉帕利組 5.4 個(gè)月 vs 安慰劑組 3.6 個(gè)月，HR=0.59，95% CI 0.35-1.00）。更令人驚喜的是，在 “完全響應(yīng)初始化療” 的 HRD 患者中，奧拉帕利的效果更顯著，中位 PFS 達(dá)到 8.8 個(gè)月，幾乎是安慰劑組（3.8 個(gè)月）的 2 倍多。

圖1.不同分組下PFS數(shù)據(jù)及生存曲線圖A：HRD陽性亞組；B：對初始化療完全響應(yīng)組

2. 探索 HRD 類型腫瘤與其他治療的聯(lián)合

除了 PARP 抑制劑和鉑類化療，HRD 還可能與免疫治療等其他手段產(chǎn)生 “協(xié)同效應(yīng)”。比如，HRD 類型腫瘤通常有更多的基因突變（腫瘤突變負(fù)荷高），這會增加腫瘤的 “免疫原性”，讓免疫治療（如 PD-1/PD-L1 抑制劑）更容易發(fā)揮作用。

目前已有臨床試驗(yàn)（如 DUO-E 試驗(yàn)）探索 “PARP 抑制劑 + 免疫治療” 在子宮內(nèi)膜癌中的效果，初步結(jié)果顯示，這種組合在 HRD 陽性且pMMR的患者中效果顯著 ^[4]。未來，隨著更多聯(lián)合治療方案的探索，HRD 患者的治療選擇會更加豐富。

總結(jié)

對于子宮內(nèi)膜癌患者，尤其是晚期、復(fù)發(fā)或病理類型為 NEEC、CN-H 亞型的高危患者，HRD 檢測能幫助醫(yī)生判斷患者是否適合 PARP 抑制劑或鉑類化療,還能為未來的聯(lián)合治療方案提供參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[2] Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):1087-1097.

[3] Meeting Abstract: 2025 ASCO Annual Meeting I

[4] Nat Commun. 2025 Aug 26;16(1):7950.

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