97免费观看视频,成人福利在线,97国产成人精品视频,九九色综合,国产第一福利,99精品福利视频,久久精品福利

當前位置:首頁(yè) > 新聞資訊 > 行業(yè)新聞

NEWS

新聞資訊

科研合作

MRD(分子殘留病灶)知多少?我們?yōu)槭裁葱枰P(guān)注它(上)

新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2024-09-20]

 什么是MRD

 

MRD,即分子殘留病灶(亦稱(chēng)微小殘留病灶或可測量殘留病灶),其概念源于血液腫瘤,是指經(jīng)過(guò)治療后,影像學(xué)或傳統實(shí)驗室方法不能發(fā)現,但通過(guò)液體活檢發(fā)現的腫瘤來(lái)源分子異常(外周血可穩定檢出豐度≥0.02%的ctDNA,包括驅動(dòng)基因或其他的I/II類(lèi)基因變異),代表著(zhù)腫瘤的持續存在和臨床進(jìn)展可能[1]。廣義上說(shuō),MRD的檢測內容可包含體液(常見(jiàn)為血液)中來(lái)源于腫瘤細胞的特異性標志物,包括但不限于ctDNA、ctRNA、CTC、外泌體及其他物質(zhì),檢測范圍包括了基因組學(xué)和蛋白組學(xué)[2][3]。基于NGS的ctDNA突變檢測是目前實(shí)體瘤MRD檢測最常用的方法。在結直腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌中,有充分證據表明MRD具有預后分層作用,臨床價(jià)值較明確;在胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌等其它實(shí)體瘤中,也有一些證據提示MRD具有預后分層作用[4]


那么,MRD到底什么時(shí)候做?怎么做?本文將分兩期通過(guò)MRD的分析策略、Landmark檢測時(shí)間點(diǎn)、臨床意義、檢測難點(diǎn)等方面進(jìn)行闡述。

 

MRD的分析策略


實(shí)體瘤MRD檢測根據是否參考腫瘤組織突變信息分為腫瘤組織先驗分析(tumor-informed)和腫瘤組織未知分析(tumor-agnostic/naive)兩種分析策略。

 

腫瘤組織先驗分析(Tumor-informed assays)需要對腫瘤組織進(jìn)行WES(或大panel)+個(gè)性化panel的檢測。腫瘤組織先驗(Tumor-informed)策略首先需要對患者的腫瘤組織進(jìn)行高通量測序(以WES為主),確定每位患者的腫瘤特異突變,并且選擇一定數量的高豐度的軀干突變定制個(gè)性化panel(通常只包括16~50個(gè)腫瘤特異突變),最后在患者血漿ctDNA中檢測這些突變,相當于WES(或大panel)+個(gè)性化panel的檢測。該分析策略因檢測突變靶點(diǎn)少,大幅降低了由于技術(shù)和生物背景(比如克隆性造血)導致的假陽(yáng)性風(fēng)險,也因此可以進(jìn)行極高深度的測序,提高檢測的靈敏度。目前市場(chǎng)上MRD產(chǎn)品多基于此策略。

 

Tumor-informed還有一種固定panel檢測策略:在基線(xiàn)組織檢測后,后續監測使用固定Panel。Panel通常基于常見(jiàn)驅動(dòng)基因和靶向藥物作用位點(diǎn)進(jìn)行設計,這限制了其適用性,市場(chǎng)上較少見(jiàn)到。

 

腫瘤組織未知分析(tumor-agnostic/naive)不需要獲取腫瘤組織,直接進(jìn)行固定化panel檢測。該策略主要是用一個(gè)普適性、一般有三四百個(gè)基因甚至更多基因的大panel進(jìn)行檢測,相當于固定化panel的檢測。采用固定的突變panel,無(wú)須預先獲取患者腫瘤組織進(jìn)行測序,可以大幅簡(jiǎn)化流程、降低成本及縮短患者M(jìn)RD狀態(tài)評估周期。在制定患者輔助治療的決策過(guò)程中,輔助治療的延遲可能會(huì )降低治療療效,因此快速評估患者M(jìn)RD狀態(tài),從而盡早進(jìn)行臨床決策也十分重要[5]

 

這兩種策略孰優(yōu)孰劣呢

三種策略對比[6][7]

 

MEDAL研究是全球首個(gè)早期肺癌頭對頭對比三種MRD檢測策略的前瞻性臨床研究,該研究中,所有選擇的變異中有98.2%是非標準的,其中99.9%是唯一存在于一個(gè)患者中的。如果只監測標準的突變,近一半landmark(治療后的單個(gè)時(shí)間點(diǎn))的MRD陽(yáng)性樣本將無(wú)法識別。


同時(shí)發(fā)現PROPHET(Tumor-informed定制化Panel)在基線(xiàn)時(shí)對DFS和OS的預測能力高于Tumor-agnostic和Tumor-informed固定化Panel檢測。在實(shí)體瘤分子殘留病灶(MRD)檢測共識中也明確提到基于腫瘤組織突變的tumor-informed分析相對于tumor-agnostic/naive分析具有更好的敏感性和特異性,優(yōu)先考慮采用tumor-informed分析策略。

 

Landmark檢測時(shí)間點(diǎn)


01.新輔助治療

 

CTONG1804是一項前瞻性多中心II期研究基于PD-L1表達評估了新輔助nivolumab單藥(N)和nivolumab-化療(N/C)組合的臨床療效。

 

對38名患者在治療前收集的血漿樣本進(jìn)行分析,在89.5%(34/38)的治療前樣品中檢測到ctDNA,包括21.1%(8/38)的II期疾病和68.4%(26/38)的III期疾病。ctDNA檢出率在新輔助治療期間下降,從治療前(T0)的89.5%下降到新輔助治療后(T2)的34.2%,然后在手術(shù)后(T3)繼續下降到27.6%。具體來(lái)說(shuō),新輔助免疫單藥N和N/C分別使ctDNA陽(yáng)性率降低42.9%(T3)和18.2%(T3)。


在所有局部和遠處復發(fā)的患者中,至少在一個(gè)點(diǎn)上觀(guān)察到可檢測的ctDNA。ctDNA/MRD–(T2和T3)患者與ctDNA/MRD+(T2或T3)患者的18個(gè)月EFS率分別為93.8%和47.3%。結果提示:新輔助治療和手術(shù)后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ctDNA陰性,可預測pCR和生存益處,需在前瞻性臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)。


 

ctDNA/MRD –(T2和T3)患者與ctDNA/MRD+(T2或T3)患者的EFS[8]

 

MRD對新輔助治療療效的評估價(jià)值在膀胱癌[9]、結直腸癌[10]、乳腺癌[11]等也均已有文獻報道,現有證據提示新輔助治療后ctDNA清除對于預測遠處復發(fā)是潛在的有效標志物:若患者接受新輔助治療后ctDNA陽(yáng)性,則可能預后較差,不適合進(jìn)行器官功能保留,需考慮及時(shí)調整治療方案。基于ctDNA的MRD狀態(tài)評估可潛在輔助臨床篩選適合采用非手術(shù)治療方案的優(yōu)勢人群,為進(jìn)展期患者的精細化全程管理提供新思路。胃癌患者若接受輔助治療則建議在治療前接受MRD檢測,有助于判斷預后和制訂進(jìn)一步的治療隨訪(fǎng)策略;接受新輔助治療的局部進(jìn)展期胃癌患者在治療過(guò)程中可考慮行MRD動(dòng)態(tài)監測[12]

 

然而,術(shù)前ctDNA-MRD結果并不總是與其在術(shù)后的結果保持相關(guān)性,有研究發(fā)現,在47位復發(fā)非小細胞肺癌患者中,14例患者在術(shù)前MRD檢測結果為陰性,但在術(shù)后監測中卻為MRD陽(yáng)性[13]這表明術(shù)前ctDNA-MRD結果并不影響其在術(shù)后監測中的結論,且更加明確了術(shù)后MRD監測的重要性。

 

研究發(fā)現,患者術(shù)前ctDNA-MRD狀態(tài)與多個(gè)因素存在關(guān)聯(lián),包括腫瘤大小、腫瘤分期、病理類(lèi)型、基因型等。具體來(lái)說(shuō),腫瘤體積越大、分期越晚,其術(shù)前ctDNA-MRD陽(yáng)性率越高[14][15]。關(guān)于術(shù)前ctDNA-MRD檢測的結果在預后方面的作用尚未達成一致的結論。術(shù)前ctDNA-MRD在不同癌種或不同病理類(lèi)型中存在異質(zhì)性,還需要更多研究明確其在不同癌種中的預后預測價(jià)值。

 

02.根治性治療之后,輔助治療之前

 

目前,MRD大多數首次檢測都在此時(shí)。

 

NCT02965391研究在手術(shù)前即刻(時(shí)間A)和腫瘤切除后多個(gè)預先指定的時(shí)間點(diǎn)[時(shí)間B(5分鐘)、時(shí)間C(30分鐘)和時(shí)間D(2小時(shí))]和手術(shù)后[時(shí)間P1(1天)、時(shí)間P2(3天)和時(shí)間P3(1個(gè)月)]獲得10毫升血漿樣品。腫瘤根治術(shù)后ctDNA迅速衰減。在術(shù)后1天時(shí)MRD陽(yáng)性和陰性患者的平均RFS和平均OS都無(wú)顯著(zhù)差異;而在術(shù)后3天和術(shù)后1個(gè)月時(shí)MRD陽(yáng)性和陰性患者的RFS和OS存在顯著(zhù)差異。提示術(shù)后3天和術(shù)后1個(gè)月的MRD檢測結果與患者的腫瘤復發(fā)和生存更為相關(guān)。


 

術(shù)后1天時(shí)MRD陽(yáng)性和陰性患者的平均RFS和平均OS[16]

 

術(shù)后3天時(shí)MRD陽(yáng)性和陰性患者的平均RFS和平均OS[16]

 

目前對于MRD基線(xiàn)分析采樣時(shí)機、檢測時(shí)機均未有統一標準,非小細胞肺癌分子殘留病灶專(zhuān)家共識推薦MRD首次檢測的時(shí)間窗在NSCLC根治性治療后1周到1個(gè)月之內。胃癌分子殘留病灶檢測與臨床應用中國專(zhuān)家共識(2023版)推薦進(jìn)展期胃癌在根治性手術(shù)后或術(shù)后首次隨訪(fǎng)時(shí),可考慮行MRD檢測。美國專(zhuān)家建議手術(shù)后兩周采集初始血液樣本進(jìn)行基于ctDNA的MRD檢測,當為陰性結果后,可以縮短監測時(shí)間(如1個(gè)月后)進(jìn)行陰性結果的再確認,但應在輔助治療開(kāi)始前完成[17]

 

綜上并結合共識,筆者推薦實(shí)體瘤患者M(jìn)RD首次檢測點(diǎn)應在根治性手術(shù)之后1周至一個(gè)月內,輔助治療開(kāi)始之前;根治性放化療之后,鞏固治療之前或放療進(jìn)度一半時(shí)[18];系統治療后完全緩解的晚期患者為宜。術(shù)前檢測可評估新輔助治療效果,對預后的評估重點(diǎn)要看術(shù)后MRD狀態(tài)

 

03.Longitudinal檢測延續時(shí)間

 

Longitudinal指在根治性治療后的一系列時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行連續性監測,如術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月等,以全面評估患者的疾病進(jìn)展可能和MRD狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化。在此期間患者的MRD結果均為陰性者,則定義為L(cháng)ongitudinal陰性;如果在任意監測時(shí)間點(diǎn)上,患者的MRD檢測結果為陽(yáng)性,則定義為L(cháng)ongitudinal陽(yáng)性。多個(gè)研究的匯總分析表明,術(shù)后Landmark單點(diǎn)MRD陽(yáng)性始終與患者的不良預后密切相關(guān),特異性大于90%,但是敏感性相對較低,中位敏感性為56%。說(shuō)明Longitudinal的結果對患者分層具有更好的敏感性和特異性,文獻報道其敏感性達到了100%,中位敏感性為89%[19]。上述結論表明:長(cháng)期動(dòng)態(tài)監控對于復發(fā)風(fēng)險的評估更準確

 

在CIRCULATE-Japan研究中,研究者根據結直腸癌患者術(shù)后4周和12周的MRD檢測結果,將患者分為持續陽(yáng)性、陽(yáng)性轉陰性、陰性轉陽(yáng)性、持續陰性性四組,結果表明“陽(yáng)性轉陰性”組的DFS較“陽(yáng)性轉陽(yáng)性”組有顯著(zhù)提升(81.4%vs33.8%)。再次強調了長(cháng)期監控的重要性。


 四組的DFS比較[20]

 

那么,Longitudinal要持續多長(cháng)時(shí)間?吳一龍教授團隊在晚期肺癌患者適應性降階治療研究中,患者的中位隨訪(fǎng)19.2個(gè)月,整體人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為18.4個(gè)月[21]。非小細胞肺癌的相關(guān)研究表明,術(shù)后12至18個(gè)月是MRD高峰檢測時(shí)間范圍。若患者維持MRD陰性超過(guò)18個(gè)月,復發(fā)的風(fēng)險就會(huì )逐步降低。

 

綜上,筆者建議患者每3~6個(gè)月進(jìn)行一次MRD檢測,持續至少2年。具體檢測時(shí)間可與患者返院隨訪(fǎng)時(shí)間結合。

 

亦有觀(guān)點(diǎn)認為對于1B期及以后的建議每3個(gè)月復查一次,到術(shù)后三年;對于1B期之前的患者術(shù)后建議3-6個(gè)月復查一次,同步隨訪(fǎng)MRD檢測。但未見(jiàn)其出處,僅供參考。

 

飛朔生物檢測策略

 

飛朔生物自主研發(fā)的實(shí)體瘤分子殘留病灶(MRD)檢測產(chǎn)品采用定制化Panel檢測策略,先對原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行全面的全外顯子測序,確定患者特異的基因突變結果,然后定制個(gè)性化Panel對組織中的一定數量的突變位點(diǎn)進(jìn)行后續的ctDNA檢測。對比同類(lèi)產(chǎn)品優(yōu)勢明顯。

 

自主研發(fā)腫瘤版WES(全外顯子測序)檢測,在WES的基礎上增加腫瘤熱點(diǎn)突變區域、常見(jiàn)基因融合相關(guān)的內含子區域、非編碼區ClinVar致病性位點(diǎn)、SNP骨架和MSI區域的探針覆蓋;基線(xiàn)樣本檢測結果覆蓋導靶向治療,免疫治療和遺傳風(fēng)險評估;

 

個(gè)體化定制panel采用自研的單側引物擴增結合UMI的測序文庫構建技術(shù);

 

自動(dòng)化監測位點(diǎn)篩選,通過(guò)突變位點(diǎn)的頻率,基因的功能,突變類(lèi)型和突變等級等指標加權評分,從位點(diǎn)的篩選提高監測的靈敏度;

 

采用超高深度測序(100000X)結合UMI分析可以實(shí)現0.05%的突變檢測靈敏,滿(mǎn)足MRD的檢測性能要求;

 

基線(xiàn)分析+多次動(dòng)態(tài)監測,腫瘤診療全周期MRD動(dòng)態(tài)監控;

 

靈活性全周期管理,多向選擇;

 

適用于多種實(shí)體瘤的預后預測、復發(fā)風(fēng)險評估、療效監測。

 

參考文獻

[1] 非小細胞肺癌分子殘留病灶專(zhuān)家共識

[2] 微小殘留病灶檢測在實(shí)體瘤中的應用及進(jìn)展

[3] 微小殘留病灶在非小細胞肺癌中的研究進(jìn)展與應用

[4] 實(shí)體瘤分子殘留病灶(MRD)檢測共識

[5] MRD檢測行業(yè)報告(2023)

[6] Cancer Discov 2021 Dec 1;11(12):2968-2986.

[7] Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1749-1762.e6.

[8] Signal Transduct Target Ther 2023 Dec 6;8(1):442.

[9] AEur Urol. 2022 Aug;82(2):212-222.

[10] PLoS Med 2021 Aug 31;18(8):e1003741.

[11] Cancer Cell. 2023 Jun 12;41(6):1091-1102.e4.

[12] 胃癌分子殘留病灶檢測與臨床應用中國專(zhuān)家共識(2023版)

[15] Nature. 2023;616(7957):553-562.

[16] Clin Cancer Res. 2019;25(23):7058-7067.

[17] Nature 2023 Jul;619(7969):259-268.

[18] Cancer Cell 2023 Oct 9;41(10):1763-1773.e4.

[20] Nat Med 2023 Jan;29(1):127-134.

[21] JAMA Oncol 2024 Jul 1;10(7):932-940.

 

聲明:本文僅用于分享,如涉及版權等問(wèn)題,請盡快聯(lián)系我們,我們第一時(shí)間更正,謝謝!


柳州市| 太白县| 栖霞市| 娄烦县| 广饶县| 江达县| 南川市| 阿坝县| 象州县| 夏津县| 杭州市| 印江| 丰镇市| 陈巴尔虎旗| 湘潭县| 湘乡市| 赤城县| 凯里市| 静乐县| 台中县| 冕宁县| 肃宁县| 尚义县| 霍州市| 义马市| 剑川县| 延吉市| 泸西县| 琼中| 正定县| 绥棱县| 泰和县| 龙州县| 江达县| 西平县| 青川县| 宜兰市| 广河县| 崇信县| 崇信县| 桂阳县|